Несмотря на проблемы с финансами, Айзек с отличием закончил менее престижный колледж. Так он стал инженером. Через несколько лет Айзек вступил в отделение Торгового флота, где он мог реализовать свой талант. Его начальники были довольны его работой и через какое-то время перевели его поближе к важнейшим торговым путям. У Айзека была девушка – Николь Бреннан. Однако, когда ее повысили и назначили на корабль Ишимура, карьерный рост самого Айзека неожиданно прекратился. Это было за 2 года до событий первой части игры.
В 2508 году, небольшая спасательная группа, в которую и входил Айзек Кларк, отправилась на помощь терпящему бедствие космическому кораблю USG "Ишимура". В этот момент жизнь Айзека превратилась в сущий кошмар. Страх заставлял его бороться с чудовищными некроморфами, бороться за свою жизнь. Первую атаку некроморфов пережил не только Айзек. Зак Хэммонд и Кендра Дэниелс тоже выжили. Сообща, они пытались вырваться из этого ада, но в результате, все кроме Айзека погибли. На Ишимуре Айзек встретил свою девушку – Николь. Она помогла ему несколько раз и спасла его жизнь, когда он находился в безнадежном положении. По крайней мере он так считал какое-то время. Дело в том, что чуть позже он выяcнил, что Николь покончила с собой еще до того, как спасательная команда Айзека прибыла на корабль. Это потрясло Айзека, он перестал понимать что-либо. Все, через что он прошел казалось ужасным сном.
Три года его шаттл дрейфовал (если обратить внимание на события Dead Space: Aftermath, то не 3 года а пару дней) в космосе до того, как спасательный патруль обнаружил сигнал тревоги шаттла и отправился ему на помощь. Айзека спасли. Но его разум был нестабилен. Ему поставили диагноз – слабоумие, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и амнезия. Память Айзека отказывалась вспоминать трагические события, произошедшие на Ишимуре. Его поместили в психиатрическое отделение Мемориальной больницы станции Титан (англ. Titan Memorial Medical Center). Сложно сказать, когда именно Айзек лишился рассудка. Скорее всего это случилось под воздействием Обелиска, страха и одиночества. Кроме того, Айзек страдает от чувства вины, от того, что не смог никого спасти.
Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции Титан (англ. The Sprawl), расположенной на осколках Титана — спутника Сатурна. Главный герой возвращается на заселенную людьми космическую станцию в бессознательном состоянии. В начале игры Айзек оказывается в госпитале на гигантской космической станции, где три года его искусственно поддерживали в бессознательном состоянии. Пробужденный Франко, протагонистом Dead Space: Ignition, он снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются по всему мегаполису. Однако прежде чем Франко успевает освободить Айзека от смирительной рубашки, его убивает Заразитель (англ. Infector) и превращает в некроморфа на глазах у главного героя. После чего Айзек вынужден бежать.
В Dead Space 3 Айзек Кларк и суровый солдат Джон Карвер отправляются в космическое путешествие, чтобы узнать о происхождении некроморфов. После жесткой посадки на ледяной планете Тау Волантис, Айзек прочесывает окрестности в поисках материалов и деталей, чтобы создать и модифицировать оружие и средства выживания. У Айзека есть возможность навсегда покончить с некроморфами, но для этого нужно пережить лавины, восхождения на ледяные вершины и другие опасности замерзшей планеты.